Великобритания внесла значительный вклад в реализацию Манхэттенского проекта, предпринятого США во время Второй мировой войны для разработки ядерного оружия.

После открытия деления ядра урана в марте 1940 года Рудольф Пайерлс и Отто Фриш из Бирмингемского университета подсчитали, что критическая масса чистого урана-235 составляет всего от 1 до 10 килограммов (от 2,2 до 22,0 фунта) и способна произвести взрыв, равный по силе взрыву тысячи тонн динамита. Меморандум Фриша-Пайерлса побудил правительство Великобритании инициировать проект разработки атомной бомбы, известный как Tube Alloys. Марк Олифант, австралийский физик, работавший в Великобритании, во время визита в США в 1941 году сыграл важную роль в распространении результатов отчета комитета Мауд. Первоначально британский ядерный проект был более масштабным и продвинутым, но после того, как США вступили во Вторую мировую войну, американский ядерный проект вскоре обогнал и затмил свой британский аналог. В связи с этим британское правительство решило «влиться» в американский проект, на время отложив собственные ядерные амбиции.

В августе 1943 года премьер-министр Великобритании Уинстон Черчилль и президент США Франклин Рузвельт подписали Квебекское соглашение, которое предусматривало сотрудничество между двумя странами в сфере ядерных исследований. В соответствии с Квебекским соглашением были учреждены Комитет по комбинированной политике и Фонд совместного развития для координации усилий США, Великобритании и Канады. Следующее соглашение между лидерами двух стран — Hyde Park Agreement, заключённое в сентябре 1944 года, распространило сотрудничество в ядерной сфере на послевоенный период. Британская миссия во главе с Уоллесом Экерсом оказала помощь в разработке газодиффузионной технологии в Нью-Йорке. Великобритания также производила порошковый никель, необходимый для процесса газовой диффузии. Другая миссия, возглавляемая Олифантом, который был заместителем директора Лоуренсовской лаборатории в Беркли, оказывала помощь в процессе разделения изотопов. Главой британской миссии в Лос-Аламосской лаборатории был известный физик Джеймс Чедвик, который возглавлял многонациональную команду учёных-атомщиков, куда входили сэр Джеффри Тейлор, Джеймс Так, Нильс Бор, Пайерлс, Фриш и Клаус Фукс, который, как впоследствии выяснилось, сотрудничал с советской разведкой. Четыре члена британской миссии стали руководителями групп в Лос-Аламосе. Уильям Пенни наблюдал за бомбардировкой Нагасаки и участвовал в ядерных испытаниях на атолле Бикини в 1946 году.

Британско-американское сотрудничество по Манхэттенскому проекту завершилось с принятием в США Закона об атомной энергии 1946 года, известного как закон Мак-Магона. Последний британский правительственный служащий, Эрнест Титтертон, покинул Лос-Аламос 12 апреля 1947 года. После этого Великобритания приступила к реализации собственной программы разработки ядерного оружия, и стала третьей ядерной державой в октябре 1952 года.